Die Proteomanalyse nach den international gültigen Standards der Evidenz basierten Medizin
Das IQWiG – zwischen Manipulation und Erkenntnisgewinn?
Ursprünglich definiert sich die vom IQWiG angewendete evidenzbasierte Medizin als der „gewissenhafte, ausdrückliche und umsichtige Gebrauch der aktuell besten Beweise für Entscheidungen in der Versorgung eines individuellen Patienten“[1] – doch kann die Praxis diesem Leitbild gerecht werden?
Frage:
Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen – IQWiG – hat die vielen Studien der Proteomanalyse zur Erkennung der diabetischen Nephropathie (DN) nicht bewertet und von der Bewertung ausgeschlossen, weil keine aussagefähige randomisierte Studie auf den harten Endpunkt identifiziert worden sei. Die neutrale Bewertung der gleichen Studien ist von Cristelis et al. sieht hingegen drei Studien im höchsten Level der international gültigen Standards der Evidenz basierten Medizin nach Oxford EBM identifiziert. Auch diese Bewertung wurde vom IQWiG ausgeschlossen. Ebenfalls nicht berücksichtigt wurde der „Letter of Support“ der Food and Drug Administration – FDA -, der auf der gleichen Basis der Studien der Proteomanalyse erteilt wurde. Wie erklären Sie sich diese Differenzen? Zumal die weltweit renommierte Regulierungsbehörde, die FDA, feststellt, dass die bisherigen Diagnostiker zur Bestimmung der DN nicht als Surrogatparameter zur Bewertung neuer Medikamente herangezogen werden können, jedoch erstmalig hierzu die Proteomanalyse unterstütz wird.
Antwort:
Die Bewertung in Deutschland erfolgt auf Grundlage des SGB V, das den Stand des aktuellen medizinischen Wissens und die internationalen Standards der Evidenz basierten Medizin zwingend erfordert. § 135 SGB V fordert, dass „nach dem Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse in der jeweiligen Therapierichtung die Anerkennung des diagnostischen Nutzens der neuen Methode sowie deren medizinische Notwendigkeit auch im Vergleich zu (den) bereits zu Lasten der Krankenkassen abgerechneten Methoden die Bewertung zu erfolgen hat. Neben der Bewertung der FDA, den Erkenntnissen über den pharmakologische Wirkmechanismus der derzeit angewendeten und zugelassenen Medikamente bei Vorlage der DN und dem Wissen, dass die angewendeten Diagnostika nicht die Erkrankung der DN diagnostizieren, sondern nur den bereits fortgeschrittenen Nierenschaden feststellen und daher die Therapie häufig zu spät einsetzt uvm. hätten auchdie klinischen Studienvergleiche der Proteomanalyse zu den bisherig verwendeten Methoden bewertet werden müssen. Auch die Studien von Gregg et al., Schevink et al. und Gaede et al. wurden von der Bewertung ausgeschlossen, bzw. nicht berücksichtigt. In diesen Studien wird unabhängig von der Proteomanalyse gezeigt, dass allein die intensivierte Beobachtung der Diabetiker eine frühere Erkennung und effizientere Behandlung der DN ermöglichen kann. Zudem die intensivierte Behandlung der DN mit den derzeitigen Medikamenten einen erheblichen Patientennutzen von vielen Lebensjahren bedeutet. Gleichfalls wird in der Studie Gregg et al. festgestellt, dass die übliche Verabreichung von Medikamenten bei Bluthochdruck und nicht erkannter DN keine Wirkung auf die DN Erkrankung erzielt. Das ist Stand des medizinischen Wissens auch im Alltag der qualifizierten Arztpraxen. Diese medizinischen Fachwissen wurde auch nicht berücksichtigt.
Frage:
Wie wurde der Ausschluß dieses relevanten Stands der wissenschaftlichen Erkenntnisse vom IQWiG oder dem G-BA begründet?
Antwort:
Ein derartig eindeutiger Rechtsbruch steht zunächst für sich selbst. Der Stand des aktuellen medizinischen Wissens muss nach dem Gesetz zwingend bewertet und die vorgelegten Studien der Proteomanalyse nach den internationalen Standards der EbM gewürdigt werden.
Das IQWiG und der G-BA sind dieser gesetzlich Auflagenicht nachgekommen und haben alle Grundlagen als „Eminenz-Wissen“ ausgeschlossen.
Das IQWiG fordert zum Beleg des „Nutzen“, der im SGB V nicht definiert ist, eine randomiserte Studie auf den harten Endpunkt umso den Patientennutzen einer geschlossenen diagnostisch – therapeutischen Kette zu bewerten. Es wird nicht der in Studien erwiesene Wirkmechanismus der derzeitigen angewendeten Medikamente bewertet, sondern unterstellt, dass der Wirkmechanismus im früheren Stadium der DN Erkrankung ein anderer wäre, ohne dass es hierzu wissenschaftliche Erkenntnisse gibt. Das Gegenteil ist der Fall. In vielen Studien wird nachgewiesen, dass bei früher Erkennung der DN die bisher verwendeten Medikament erst ihren Wirkmechanismus entfalten. Das ist Stand despharmakologisches und medizinischen Grundlagenwissens. Auch die nicht in Rechtskraft erwachsene Richtlinie des G-BA unterstellt, dass die derzeitigen angewendeten und zugelassenen Medikamente in der frühen Phase der DN Erkrankungen nicht wirken und daher abzuwarten sei, ob das Spironolacton in der PRIORITY-Studie die diagnostische-therapeutische Kette schliessen könne. Lebensveränderungen, die im frühen Stadium auch zu therapeutischen Erfolgen führen können, die therapeutischen Erfolge der bisher verwendeten Medikament bei gezielter, intensivierter Therapie nach der früheren Erkennung der DN bleiben unberücksichtigt.
Frage:
Damit ist der willkürlichen Bewertung Tür und Tor geöffnet. Wem nutzt das und was fordert das IQWiG genau?
Antwort:
Das IQWiG stellt sich auf den Standpunkt, dass der Nutzen des Patienten nur in einer randomisierten Studie auf den harten Endpunkt, wie Tod, Herzinfarkt oder Dialyse festgestellt werden könne. Zum weiteren würde kein zugelassener Referenztest vorliegen, um die prognostische Güte, womit die frühe erstmalig mögliche Erkennung der DN durch die Proteomanalyse gemeint ist, um die Qualität der Proteomanalyse zu ermessen.
Frage:
Warum sind diese Forderungen einer RCT auf den harten Endpunkt und ein zugelassener Referenztest nicht zu erbringen.
Antwort:
Beide Bedingungen sind auf eine objektive und rechtliche Unmöglichkeit gerichtet. a. Eine Innovation kann keine weitere Metainnovation zur Bewertung vorlegen, die auch noch zugelassen sein soll, sondern die Innovation kann nur an dem Zustand des vorhandenen Status quo der vorhandenen Methoden ermessen werden. In vielen Studien der Proteomanalyse wurde dieser Vergleich gezeigt und die bedeutende Überlegenheit in der genauen und frühen Erkennung der DN gezeigt, als auch die erheblichen Kostenreduktionen. Die Willkürlichkeit des vom IQWiG erwünschten Referenztests zur Bewertung der Proteomanalyse wird allein schon daran deutlich, dass auch dieser innovative Test schon zugelassen seinmuss. Das ist ein circulus vitiosus, eine absolute Verhinderung jeden Fortschritts, jeder Verbesserung für den Patienten.
b. Die weitere Forderung des IQWiG, dass eine randomisierte Studie auf den Endpunkt, wie Tod, Dialyse oder Herzinfarkt für die Bewertung einer Diagnostik vorgelegt werden soll, ist bisher von Diagnostikern nicht erbracht noch gefordert worden und würde nur eine Aussage über die Wirkung von Medikamenten erweisen, die schon zugelassen sind und deren Wirkmechanismus bekannt ist. Zudem würde eine derartige Studie 20 Jahre andauern und während dieser Zeit den eingeschlossenen Patienten in der einen Gruppe der Studie trotz vorhandener aber nicht mitgeteilter Erkrankung die entsprechenden Medikamente vorenthalten, obwohl wissenschaftlich belegt ist, dass die frühere Erkennung der DN und die dann einsetzende intensivierte Behandlung der DN zu stoppen oder zumindest zu verlangsamen ist.
Das wird von keiner Ethikkommission genehmigt werden, jedenfalls nicht in der westlichen Zivilisation.
Zudem sind derartige Studien nicht organisatorisch durchführbar. Wegen des jährlichen Abschmelzens der Patienten und der weiteren Komplikationserkrankungen der Diabetiker kann die vom IQWiG und dem G-BA geforderte Vergleichbarkeit der Patienten-gruppen mit einer statistisch relevanten Größenordnung und wenigen Verzerrungen nur erfolgen, wenn etwa 500.000 Diabetiker im entsprechenden gleichen Lebensalter und dem Zeitpunkt ihrer Erkrankung eingeschlossen werden.
Frage:
Welche wissenschaftlichen Erkenntnisse über den Stand des aktuellen medizinischen Wissens, zudem die Studien der Proteomanalyse genauso gehören, wie die Erkenntnisse aus den Studien von Gregg, Gaede und Schevink könnte eine RCT auf den harten Endpunkt hinaus beisteuern oder die Ergebnisse der PRIORITY-Studie?
Antwort:
Keine weiteren Erkenntnisse über die bereits bestehenden hinaus! Sie konnten auch vom IQWiG und vom G-BA nicht benannt werden, weil die Bewertung unter der Ignorierung und es Ausschlusses des derzeitigen wissenschaftlichen Erkenntnisstands erfolgt ist. Eine mögliche Aussage der PRIORITY-Studie ob das Spironolacton in der Frühphase ein besseres Outcome erzielt als die bisherigen Medikamente zielt allein auf die Medikamentenwirkung des Spironolactons ab. Die Proteomanalyse wurde zum Einschluss von Patienten mit der DN in der Frühphase, zur Stratifizierung, angewendetet.
Das setzt bereits die Akzeptanz der Proteomanalyse als Diagnostik voraus.
Das ist weder rechtlich legal bzw. legitimiert, noch sachgerecht, weil es den Patienten den möglichen Nutzen rechtswidrig verwährt.
Frage:
Wie meinen Sie das?
Antwort:
1. Der Nutzenbegriff ist gesetzlich nicht definiert. Das Gesetz – im SGB V – sieht vor, dass die Bewertung nach dem jeweiligen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse , den international anerkannten Standards der Evidenz basierten Medizin und nach dem aktuellen Stand des medizinisch bzw. biochemischen Wissens zu erfolgen hat.
2. Der Nutzenbegriff des IQWiG und G-BA ignoriert diese gesetzliche Normierung, legt seine „Nutzen“-Begriffsbestimmung nicht offen, schließt den Stand des aktuellen wissenschaftlichen Wissens als „Eminenz-Wissen“ aus und verlässt damit die Legalität.
3. Nicht legitimiert meint die nicht nachvollziehbare offengelegt Definition des Nutzen-Begriffs im Rahmen der eigenen Rechtsetzungskompetenz des G-BA, die nicht erkennbar ist. Bei einer derartigen bedeutenden chronischen Erkrankung, wie der DN, die nach der UN die westliche Zivilisation bedroht, sich Deutschland völkerrechtlich verpflichtet hat deren Auswirkungen zu verhindern kann in einer legimiert handelnden Demokratie nur das Volk bzw. die Volksvertreter, die Abgeordneten des Deutschen Bundestages, und nicht eine Selbstverwaltung entscheiden. Wegen dieser Bedeutung für diese gesamte Gesellschaft hat der G-BA nicht die erforderliche Legitimation nach Artikel 20 GG in eigener Rechtsetzungskompetenz den „Nutzen“-Begriff zu definieren und derartig weitreichenden Entscheidungen zu fällen.
4. Jedes Jahr fallen ca. 100.000 Patienten aus dem relevanten effizient behandelbaren Zeitraum heraus indem die DN noch zu stoppen oder lebenserhaltend zu verlangsamen ist. Wegen des Zusammenhangs zwischen den Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen (kardio-renale Syndrom) und der Komplixität dieser Gefäßerkrankungen potenziert sich die betroffene Patientenanzahl. Das ist Stand des aktuellen medizinischen Wissens, wie die Studien von Gaede, Schevink und Gregg zeigen. Viele Milliarden Euro an Kosten könnten durch die frühere und effiziente Behandlung eingespart und der tendenzielle Untergang der sozialen Sicherungssysteme in Deutschland vermieden werden. Die Zahlen dürften noch höher sein, weil die aktuellen Zahlen über die tatsächlich vorhandenen und hinzukommenden Diabetiker weit auseinander gehen. Die einen sprechen von derzeit 6 Mio., andere von bis zu 10 Mio. Diabetikern in Deutschland. Das Eintrittsalter soll durchschnittlich unter 45 Jahre liegen und es sollen pro Jahr zwischen 5 bis 10% Diabetiker hinzukommen. Dabei erhöht sich unproportional die Zunahme der Diabetiker im jüngeren Lebensalter , die dann vor dem erreichen des Rentenalters schon als Einzahler der Solidargemeinschaft ausfallen. Dabei ist nicht der Diabetes als solcher das Problem, sondern die Folgeerkrankungen des Diabetes, insbesondere die Herz-Kreislauf- und Nierenerkrankungen.
Frage:
Wie viele Diabetiker sind davon betroffen, wenn tatsächlich die Bewertung des G-BA bis 2020 ausgesetzt wird?
Antwort:
In fünf Jahren sind das konservativ etwa 0.5 Million Patienten die in den nächsten 10 Jahren unaufhaltsam ein gravierendes die Gesundheit maßgeblich einschränkendes Ereignis erleiden oder versterben werden, weil ihnen die rechtzeitige lebenserhaltende Diagnostik verwährt wurde. Diese Anzahl von Patienten würde auch der G-BA billigend in Kauf nehmen, wenn die Bewertung der Proteomanalyse bis zum 30.6.2020 ausgesetzt wird. Das kann sich auch jeder selbst ausrechnen. Bis zu 40% der Diabetiker können eine DN erleiden. Bei den derzeit anwachsenden bei Eintritt in den Diabetes immer jünger werdenden Patienten von jährlich ca. 100.000 sind bis zu 40.000 zusätzlich von der DN betroffen, hinzukommen die bereits im relevanten Zeitpunkt schon aufgelaufenen Patientenzahlen und die Patienten mit Herz-Kreislauf Erkrankungen, deren Nierenkomplikation nicht erkannt wurde.
Frage.
Was würden Sie einem betroffenen Patienten, bei dem etwa seit 6 Jahre der Diabetes festgestellt wurde und daher ein potenzielles Risiko auf die DN ausweist, raten?
Antwort:
Unverzüglich seine Krankenkasse verklagen, wenn sie ihm die Kosten für die notwendige Proteomanalyse nicht ersetzen wollen. Nach dem vorliegenden Sachverhalt stellt sich auch die Frage nach Schadensersatzleistungen auf Grundlage unseren Bürgerlichen Gesetzbuchs.
Frage:
Kollidiert das mit dem Upgraden der Krankenkassen und Ärzte, die sich darauf verständigt haben im Rahmen des morbiRSA eine besser dotierte Komplikationserkrankungen wie bei Diabetikern die DN gegenüber dem Gesundheitsfonds abzurechnen, obwohl sie nicht vorliegt, nicht behandelt und wohl möglich auch nicht überprüft wurde. Was dazu führt, dass die genaue Diagnostik durch die Proteomanalyse störend ist, weil sie diese Manipulationen unterbindet?
Antwort:
Es wäre eine der Erklärungen, warum diese absurden Forderungen zum Nutzenbeleg nur an die Proteomanalyse gerichtet werden, die nur den Ausschluss dieser innovativen Methode zum Ziel haben kann.
Frage:
In den USA wurde im Dez. 2016 ein neues Gesetz verabschiedet, der „21st Century Cures Act“. Ab Seite 165 des Gesetzes wird die FDA veranlasst auch „Daten für den Zulassungsprozess zu prüfen“, die nicht im Rahmen der klinischen Studien erhoben wurden, d.h. im Rahmen dieser sogenannten „real world evidence“ wie Anwendungsbeobachtungen oder Big-Data-Auswertungen. Was heißt das für die Proteomanalyse?
Antwort:
Erst mal nichts, weil wir viele klinische Studien erstellt haben und diese gedenken auch zur Patientensicherheit weiter zu erstellen. Das macht unsere Datengrundlage auch für die Entwicklung der neuen dringlich benötigten Medikamente bei chronischen Erkrankungen so unvergleichlich wertvoll. Nach meinem Verständnis der neuen gesetzlichen Regelung der USA sollen diese absurden verselbständigten Überhöhungen der formalen Anforderungen zur Bewertung von Studien, die wenig mit der Realität zu tun haben, vermieden werden. Diese formalen und dem sinnvollen Zweck der Evidenz basierten Medizin enthobenen Anforderungen haben die dringend benötigen Innovationen nicht nur behindert, sondern schon im Keim erstickt. Damit sind diese absoluten beispielslosen Überhöhungen des IQWiG und des G-BA, wie bei der Proteomanalyse, nicht gemeint. Derartige unmöglich zu erbringende Anforderungen an Studien zum „Nutzen“-Beleg, wie sie das IQWiG und der G-BA an die Proteomanalyse stellen, unter Ausschluss des aktuellen Stand der wissenschaftlichen Erkenntnisse, hat es noch nie gegeben. Sie zielt auch mehr auf eine absolute Verweigerung mit rechtswidrigen Mitteln.
Frage:
Die US-Regierung reagiert auf die Bedrohung der westlichen Zivilisation durch die chronischen Erkrankungen, wie der DN, und setzt die Standards an die Studien runter, damit die dringend benötigten Fortschritte bei der Bekämpfung der chronischen Erkrankungen durch naturwissenschaftliche Innovationen erfolgen und schnell den betroffenen Patienten erreichen können.
Also best möglich gesicherte Fortschritte möglichst schnell für die Patienten, zu Gunsten des ganzen Landes, der gesamten Bevölkerung erreichen. Das ist besonders bei den chronischen Erkrankungen nahezu überlebenswichtig für die westliche Zivilisation geworden. Ist die Bedrohung in den USA vergleichbar mit Deutschland?
Antwort:
Noch nicht ganz, aber absehbar, in wenigen Jahren. Unabhängig vom Mentalitätsproblem des „Aussitzens“ in Deutschland. Dabei ist der der derzeitige Zustand schon ausreichend, die derzeitige Versorgung der Patienten vor unlösbare Probleme zu stellen. Zuviel ist in den letzten Jahren an Verbesserungsmaßnahmen ausgelassen worden. Deutschland, wie auch die USA, haben sich völkerrechtlich verpflichtet, die Folgen der chronischen Erkrankungen massiv einzudämmen. Die beiden UN Deklarationen von 1989 und 2011 zeigen , dass die Gefahren erkannt sind, aber nichts hat sich seitdem getan, um die Bedrohung der westlichen Zivilisation durch die chronischen Erkrankungen effizient aufzuhalten. Die USA ergreifen jetzt weltweit die Initiative die Bedingung für die Innovationen zu verbessern, die wir begleiten werden.
Frage:
Wie sehen sie das für Deutschland? Die Politik steht unter enormen Druck und weist ein hohes Legitimationsdefizit aus. Die Verfassungsrechter Huber und Müller beklagen u.a. die große Kluft zwischen Politikern und Gesellschaft. Andere beklagen, dass keine präventiven Handlungen möglich sind, sondern nur auf die Katastrophen reagiert wird. Trauen sie dem Staat effizientes Handeln gegen die chronischen Erkrankungen zu?
Antwort:
Der G-BA ist kein Staat, sondern eine Selbstverwaltung auf den Säulen des Eigennutzes seiner stimmberechtigten institutionellen Mitglieder. Dieser Konstruktionsfehler wird immer sichtbarer, mit all seinen Skandalen und Ineffizienzen. Es gibt keine Selbstverwaltung in Deutschland außer dem G-BA, in dem die profitierenden Dienstleister selbst maßgeblich bestimmen wohin, wofür das Geld der Kassenbeiträge der nicht stimmberechtigten Zwangseinzahler geht.
Mit diesem Konstruktionsfehler wird keine Innovation, die einen derartigen aber dringend erforderlichen Paradigmenwechsel in der Patientenversorgung ermöglicht, insbesondere bei chronischen Erkrankungen, rechtzeitig den Patienten erreichen können. Die Politik ist dafür verantwortlich, dass effiziente, handlungsfähige und rechtstaatliche Organisationformen entstehen, damit erfolgreich die Herausforderungen in der Versorgung der Patienten bewältigt werden können. Erst dann können Anreizsysteme entstehen, die ausschließlich den Behandlungserfolg an der Qualität des Gesundheitsstatus des Patienten messen.
[1] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17340682?dopt=Abstract
